Biologika

Alte Idee, neue Adaption von Biologika
Biologika sind nicht neu; Die Entwicklung menschlicher Wachstumshormone, Insulin und roter Blutkörperchen stimulierender Wirkstoffe erfolgte bereits vor Jahrzehnten, aber die Ziele sind mit neuen genetischen Informationen und neuen Erkenntnissen über subzelluläre Kaskaden und Krankheitsprozesse exponentiell gewachsen. Zu den wissenschaftlichen Bereichen, die bei der Entwicklung von Biologika eingesetzt werden, gehören Genomik und Proteomik sowie Microarray-, Zellkultur- und monoklonale Antikörpertechnologien.

Zunehmende Kenntnisse über Genetik und Zellprozesse führen zu potenziellen neuen biologischen (und Arzneimittel-)Zielen in jedem Schritt des Proteinproduktionsprozesses. Dies führt zu neuen Therapien, die wiederum zu einem neuen Verständnis von Krankheiten führen.

Biologika haben neue Angriffspunkte für die Behandlung von Anämie, Mukoviszidose, Wachstumsdefiziten, Diabetes, Hämophilie, Hepatitis, Genitalwarzen, Transplantatabstoßung und Krebserkrankungen identifiziert. Biologika sagen die genetische Neigung zu Krankheiten wie der Parkinson-Krankheit voraus. Zu den nicht medikamentösen Biologika gehören kultivierte Gewebe und Mittel zur Unterdrückung des Immunsystems für Transplantationen sowie Wachstumsfaktoren für die Geweberekonstitution zur Behandlung von Erkrankungen wie diabetischen Fußgeschwüren.

Wie bei niedermolekularen Arzneimitteln ist die Forschung und Entwicklung von Biologika teuer und riskant und endet oft im Scheitern. Während Pharmaunternehmen auf die häufigsten Krankheiten und Leiden abzielen, zielt die Biotechnologie tendenziell auf schwieriger zu behandelnde Bevölkerungsgruppen ab, die zu klein wären, als dass Pharmaunternehmen die Kosten für die Arzneimittelentwicklung decken könnten. Doch neuere Biologika zielen auch auf weitverbreitete Krankheiten ab, mit tiefgreifenden Auswirkungen: Ein Medikament, das 20 $000 pro Jahr kostet und für 1 von 100 Personen nützlich ist,000 hat viel weniger Auswirkungen auf die Kosten einer Krankenversicherung Struktur als ein 5-Dollar-000-Medikament pro Jahr, das für 1 von 100 Menschen nützlich ist.

Viele der nächsten Blockbuster könnten durchaus Biologika sein. Zwei Antidiabetika, Symlin (Pramlintidacetat) und Exenatide (synthetisches Exendin-4), erfüllen die Definition eines Biologikums. Dies gilt auch für die monoklonalen Antikörper und TNF-Inhibitoren sowie für Angiogenese-Inhibitoren – wie das neu auf den Markt gebrachte Avastin (Bevacizumab) und Erbitux (Cetuximab).

Organische Ursprünge von Biologika
Derzeit gibt es keine einfache Möglichkeit, alle Medikamente zu definieren, von denen berichtet wird, dass sie Biologika sind. Es gibt mehrere Fraktionen, die Biologika auf unterschiedliche Weise definieren möchten. Einige würden eine strenge Definition von Biologika anwenden und vorschreiben, dass diese Produkte zwei entscheidende Merkmale aufweisen, die ihre physische Zusammensetzung von chemisch gewonnenen Arzneimitteln unterscheiden: Nur lebende Systeme können sie produzieren, und Biologika sind relativ große Moleküle mit einer inhärent heterogenen Struktur, die Hunderte von enthalten kann Aminosäuren.

Einige Gruppen würden die Definition von Biologika auf alle Substanzen erweitern, die aus organischen Molekülen bestehen, egal wie klein sie sind. Wieder andere sind der Meinung, dass jedes biologisch gewonnene Produkt als Biologikum bezeichnet werden kann, und noch mehr sind der Meinung, dass jedes komplexe Molekül – unabhängig davon, wie es hergestellt wird – zu dieser Klasse gehören sollte. Andere wären Substanzen, die in anderen Organismen entstehen, aber nicht sehr komplex sind, wie zum Beispiel die Östrogenhormone, die aus dem Urin trächtiger Stuten gewonnen werden (Premarin).

Unabhängig davon, welche Definition verwendet wird, muss sie wahrscheinlich geändert werden, wenn neue Produkte auf den Markt gebracht werden. Mit wenigen Ausnahmen wird in diesem Artikel die Definition verwendet, dass Biologika entweder von einem Mikroorganismus oder einer Säugetierzelle hergestellt werden und große komplexe Moleküle sind, von denen die meisten Proteine ​​oder Polypeptide sind.

Der Herstellungsprozess chemischer Arzneimittel ist relativ klar definiert, was die Herstellung dieser Arzneimittel in gleichmäßig großen Mengen ermöglicht. Biologika haben jedoch einen komplexen Produktionsprozess, der in der Regel zu geringen Mengen führt. Es ist schwierig, Biologika von Labormengen, die für frühe Analysen und präklinische Tests verwendet werden, auf größere Chargen zu übertragen und dabei die Produktreinheit und Chargenäquivalenz aufrechtzuerhalten.

Biologika reagieren oft äußerst empfindlich auf physikalische Bedingungen (Temperatur, Scherkräfte, chemische Phase und Licht) und enzymatische Wirkung. Sie erfordern in der Regel komplexe Biotests zur Chargenfreigabe und Stabilitätsbewertung anstelle chemischer Tests auf Identität und Reinheit.

Wie sie von Biologika wirken
Das therapeutische Ziel eines Biologikums ist immer ein Gen oder ein Protein. Die Tatsache, dass genetische Informationen in allen Zellen, unabhängig von der Art, auf ähnliche Weise entschlüsselt werden, ermöglicht es dem Menschen, die Genfunktion in Würmern oder Zebrafischen zu untersuchen.

Rekombinante DNA, ein wichtiger Prozess zur Herstellung von Biologika, erfordert die Isolierung der DNA aus menschlichen Zellen und möglicherweise die Modifizierung dieses DNA-Segments, das Einfügen in Bakterien oder eine Säugetierzelle und die Veranlassung dieses Organismus oder dieser Zelle, es zu exprimieren. Der Entwicklungsprozess umfasst mehrere Schritte: das Auffinden von Genen, die für Proteine ​​kodieren, das Klonen von Genen, die Reproduktion der mit den Genen verbundenen Proteine, die Bestimmung der Rolle der Proteine ​​im Krankheitsprozess und anschließend die Entwicklung einer möglichen Therapie.

Alle neu identifizierten Proteine ​​werden einer Reihe zellbasierter Tests unterzogen, die Aufschluss darüber geben, wie ein bestimmtes Protein einen biologischen Prozess verändert. Bioassays zur Bestimmung der Wirksamkeit nutzen biologische Indikatoren lebender Organismen oder Gewebe. Dazu können zellbasierte Gewebekulturen, Microarray-Expressionstechnologie, Knockout-Tiermodelle, transgene Tiermodelle und Antisense- oder Antikörpertechnologie (z. B. diagnostische Antikörpercharakterisierung) gehören.

Auf Biologika besteht ein größeres Potenzial für Immunreaktionen als auf chemische Medikamente. Die Moleküle in chemischen Arzneimitteln sind zu klein, um als immunogen zu gelten, und werden vom Immunsystem im Allgemeinen nicht als „Eindringlinge“ erkannt. Bei Biologika kann das menschliche Immunsystem je nach Medikament das Molekül schnell identifizieren und dann eine Immunantwort auslösen, um ein großes Molekül, das es als Fremdstoff betrachtet, zu beseitigen. Dies kann die Aktivität des Biopharmazeutikums zerstören oder in seltenen Fällen verstärken.

Fast alle Biologika können die Produktion von Antikörpern induzieren, obwohl die meisten Antikörper harmlose klinische Folgen haben. Die Antikörper können durch winzige Kontaminationsfragmente, Kontakt mit dem Serum des Patienten oder enzymatische Kaskaden nach der Verabreichung verursacht werden.

Komplexe Herstellung von Biologika
Die Zerbrechlichkeit biologischer Makromoleküle und die Empfindlichkeit der lebenden Zellen, die Biologika produzieren, stellen komplexe Herstellungsanforderungen für Fermentation, aseptische Verarbeitung, Lagerung und Prüfung dar. Obwohl der Wirkstoff eines chemischen Arzneimittels in der Regel ein einzigartiges Molekül ist, das etablierten analytischen Tests unterliegt, ist der Wirkstoff bei Biologika häufig ein Teil eines großen Makromoleküls. Dieses Makromolekül wiederum ist eine Modifikation des ursprünglichen Proteins oder Polypeptids und anderer biologischer Substanzen, die möglicherweise nicht eindeutig charakterisiert sind. Protein- und Polypeptidprodukte können variable Komplexe enthalten, was bedeutet, dass sie eine variable Anzahl identischer Komponenten in den Molekülen aufweisen. Je nachdem, wie sie hergestellt werden, können Biologika auch Unterschiede in ihren Oberflächenzuckern (Glykosylierung) oder Faltungsmustern aufweisen. Bei Biologika besteht zudem die Möglichkeit einer mikrobiologischen Kontamination der Ausgangsstoffe.

Da Biologika oft heterogen in den vorhandenen Molekülen und/oder Polypeptiden sind, weisen sie ein Verunreinigungsprofil auf, das von den zur Herstellung und Prüfung der einzelnen Chargen verwendeten Verfahren abhängt und mit diesen variieren kann. Bei Biologika muss der Proteinmix definiert und der Wirk- und Hilfsstoff charakterisiert werden. Mit anderen Worten: Das Produkt muss nicht homogen sein, wenn das Biologikum über eine Molekülgruppe wirkt. Blut beispielsweise ist ein Biologikum (gemäß der Klassifizierung der US-amerikanischen Food and Drug Administration), das nicht aus einem einzigen einheitlichen Molekül besteht.

Dies bedeutet nicht, dass es an Qualitätskontrollmaßnahmen für die Herstellung biologischer Arzneimittel mangelt; Eigentlich ist genau das Gegenteil der Fall. Ein typischer Herstellungsprozess für ein chemisches Arzneimittel kann 40 bis 50 kritische Tests umfassen. Der Prozess für ein Biologikum kann 250 oder mehr umfassen. Bei der biologischen Produktion kommen spezielle Prozesse zum Einsatz, die nicht immer den Anlagen, Maschinen oder Geräten ähneln, die zur Herstellung chemischer Arzneimittel verwendet werden. Der Bau und die Validierung neuer Anlagen ist unverhältnismäßig teuer und zeitaufwändig. Dies erklärt den weltweiten Mangel an Bioproduktionskapazitäten und den Kostenunterschied zwischen biologischen und chemischen Arzneimitteln.